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儿童先天性腹泻与肠病
点击次数:157  更新时间:2019-11-29

                                                                 儿童先天性腹泻与肠病

儿童先天性腹泻与肠病(congenital diarrhea and enteropathies,CODEs)属于罕见疾病,多由于单基因突变所致。其发病机制与免疫缺陷或肠道上皮功能障碍有关。患儿发病年龄早, 常在新生儿期起病, 通常表现为持续、 严重腹泻, 部分合并多种肠外表现。CODEs患儿常存在诊断延迟、 治疗困难及较高病死率。随着二代测序技术的推广, 对于CODEs发病机制认识逐渐加深, 可对部分病例进行精准诊断, 有利于进一步进行精准治疗。

1 临床特点及分型

腹泻传统分类包括:渗透性腹泻、分泌性腹泻及混合性腹泻。而针对CODEs患儿, 则可根据腹泻表型进行分型:水样泻、 脂肪泻及血便[1]。水样泻患儿常表现为大量水样便, 仅含少量粪渣, 可误认为尿液;脂肪泻患儿有大量油脂样便;血便患儿可见肉眼血便, 但出血量较大者, 需排除血管病变。根据发病机制,可将CODEs具体分为5种类型。

1.1 肠道上皮转运障碍 主要包括先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良(可影响钠葡萄糖联合转运体)[2]、先天性失氯性腹泻[3]、先天性失钠性腹泻等[4]、原发性胆汁酸吸收障碍等[5]。先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良患儿临床表现为严重水样腹泻、脱水、代谢性酸中毒[6]。先天性失氯性腹泻及先天性失钠性腹泻患儿,临床表现为严重腹泻及水电解质紊乱[4]。原发性胆汁酸吸收障碍患儿临床表现为脂肪泻、脂溶性维生素缺乏及胆汁淤积性肝病[5]。

1.2 肠道上皮酶及代谢障碍 主要包括蔗糖酶-异麦芽糖酶(SI)缺陷;乳糖酶(LCT)缺陷;DGAT1基因缺陷[7]、乳糜微粒驻留病(也称高乳糜微粒血症)等[8]。DGAT1基因缺陷导致严重腹泻、低白蛋白血症及生长发育迟缓[9]。乳糜微粒驻留病患儿临床表现为慢性腹泻、呕吐及生长发育迟缓,患儿常伴有低胆固醇血症[8]。

1.3 肠道上皮极性及细胞信号转导异常 主要包括微绒毛包涵体病[6]、 先天性簇绒肠病等[10]。微绒毛包涵体病患儿新生儿期即表现为严重水样泻及脱水[11]。先天性簇绒肠病患儿临床表现为早发性严重水样泻及生长发育迟缓[10, 12]。

1.4 肠道内分泌细胞异常 主要包括PCSK1基因缺陷[13]、Mitchell-Riley综合征等[14]。PCSK1基因缺陷患儿表现为严重腹泻、营养不良,可合并甲状腺功能减退,患儿疾病后期可出现肥胖[13]。Mitchell-Riley综合征患儿可表现为慢性腹泻、肠闭锁、新生儿期糖尿病等多器官受累[14]。

1.5 免疫功能异常相关肠病 主要包括极早发型炎症性肠病、 自身免疫性肠病等[15];缺陷基因如IL10信号通路相关的IL10、 IL10RA、 IL10RB基因[16],CYBB、 CYBA、 NCF1、 NCF2、 NCF4基因,FOXP3基因 [17], XIAP基因 [15], LRBA基因 [18]及CTLA4基因[19];新近报道的RIPK1[20]、CASP8基因[21]等。患儿临床表现多样, 合并有肠外表现, 且多器官受累。其中, IL10信号通路相关基因突变患儿以新生儿期起病、肛周病变及结肠广泛受累为主要表现[22-23]。CYBB、 CYBA、 NCF1等基因缺陷导致慢性肉芽肿病,部分患儿可合并类炎症性肠病表现[24]。FOXP3基因缺陷导致X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征,患儿临床表现为严重腹泻、伴免疫缺陷、糖尿病和(或)甲状腺炎[25]。XIAP基因缺陷导致X连锁淋巴细胞异常增生综合征,该病具有临床异质性,患者可表现为严重结肠炎、低丙种球蛋白血症、淋巴瘤及噬血细胞综合征等,且与EB病毒感染相关[26]。LRBA基因及CTLA4基因缺陷患儿可有自身免疫性肠病及常见变异型免疫缺陷表现[27]。RIPK1及CASP8基因缺陷均可导致早发型炎症性肠病合并免疫缺陷[20-21]。目前中国一项大规模研究显示,我国CODEs患儿中以IL10信号通路相关基因缺陷最为多见[28]。

2 内镜及组织学评估

排除相关禁忌证后,对CODEs患儿进行内镜及组织学评估十分重要。内镜评估及常规HE染色检查时,需要注意是否存在肠道炎症表现、肠道上皮结构、绒毛及隐窝结构异常表现[1, 29]。若绒毛及隐窝结构正常,则提示可能为肠道上皮转运障碍相关疾病;绒毛低钝伴隐窝异常多见于肠道上皮结构异常及免疫异常相关疾病。如先天性簇绒肠病可见绒毛萎缩及隐窝增生,伴局灶性簇状上皮改变[30]。而极早发型炎症性肠病患儿内镜下可见肠道炎症改变[31]。研究显示IL10信号通路基因突变患儿肠镜均可见严重结肠炎症,表现为浅表及深部溃疡,常表现为广泛结肠受累,病变具跳跃性,可见铺路石样改变[32]。组织学表现以上皮内肉芽肿、黏膜层单核细胞浸润及隐窝脓肿为特点,但目前尚无特异性组织学特征[33]。对于部分CODEs患儿,行内镜活检组织的免疫组化检查有助于明确诊断。如微绒毛包涵体病可选用CD10/绒毛蛋白染色;DGAT1基因缺陷可选用碘酸雪夫氏PAS染色[1]。而对于部分CODEs疾病,进一步行电镜检查,以评估微绒毛结构、是否存在细胞内微绒毛包涵体及囊泡结构异常[29]。

3 基因检测

二代测序技术极大地缩短了CODEs诊断时间,对于临床明确的单基因CODEs,可考虑行Sanger测序或靶向基因检测,以助于加快诊断速度,早日开展进一步治疗;若临床可供诊断线索有限,则一般需进行全外显子组测序以确定可能致病基因[15]。但值得注意的是, 全外显子组测序无法识别覆盖率较低的基因缺陷、 大片段插入或缺失突变、 剪接突变及内含子区域突变, 故对于高度疑似单基因突变CODEs病例, 必要时可考虑行全基因组测序或RNA测序[1]。最新一项研究通过全基因组测序及相关后续动物实验显示, 人类第16号染色体非编码序列肠道关键区域(ICR)缺失是导致婴儿难治性腹泻的原因之一[34]。该研究提示全基因组测序对于CODEs新致病基因的确定可发挥更重要的作用。

4 精准治疗

部分CODEs可通过异基因造血干细胞移植达到治愈目的,包括IL10信号通路相关的IL10、IL10RA及IL10RB基因,CYBB、CYBA、NCF1、NCF2、 NCF4基因, FOXP3基因, XIAP基因, WAS基因等[15]。但造血干细胞移植也有相应的并发症,具有一定风险[25, 35]。须注意的是,部分基因突变如EPCAM及TTC7A基因突变,通过异基因造血干细胞移植无法达到有效治疗的目的[36]。部分单基因突变致病患儿亦可选用特定药物进行精准治疗:如IL1β抑制剂阿那白滞素可用于MVK、NLRC4基因突变患儿;CTLA4-IgG可用于LRBA基因突变的患儿[15];由于SBDS基因或UBR1基因突变导致胰腺外分泌功能不全患儿,可进行胰酶替代治疗[37]。此外,部分肠道上皮代谢障碍相关疾病患儿可行特殊营养支持:如DGAT1基因突变可选用低脂肪喂养[7];先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良患儿可选用低碳水化合物喂养或果糖类配方喂养,可有效缓解临床症状,稳定病情[6]。有研究显示,接受二代测序后,超过50%的CODEs患儿可进行下一步精准治疗,证实二代测序技术有助于开展精准治疗,改善患儿预后。但目前仍有部分已识别的单基因致病CODEs病例,如CARMIL2基因[38]、RIPK1基因缺陷等[20],尚无有效治疗措施,仅能予支持性治疗,有待结合具体致病机制及相关通路开展进一步研究,寻求新的治疗措施。

  

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